Prospecto ZYLORIC

Composición
Comprimidos que contienen 100 mg ó 300 mg de alopurinol en cada dosis posológica. Excipientes: Lactosa monohidrato, almidón de maíz, polividona y estearato de magnesio.
Farmacología
Farmacodinamia: El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa. El alopurinol y su principal metabolito, el oxipurinol, disminuyen el nivel plasmático y urinario de ácido úrico inhibiendo la xantina oxidasa, la enzima que cataliza la oxidación de hipoxantina a xantina y xantina a ácido úrico. Además de la inhibición del catabolismo de la purina, en algunos pero no todos los pacientes hiperuricémicos, la biosíntesis de novo de la purina se deprime a través de la inhibición de la retroalimentación de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa. Farmacocinética: Absorción: El alopurinol es activo cuando se administra oralmente y se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal superior. Estudios han detectado alopurinol en la sangre 30 a 60 minutos después de la dosificación. Los estimados de la biodisponibilidad varían de 67% a 90%. Los niveles plasmáticos máximos de alopurinol generalmente ocurren aproximadamente 1,5 hora después de la administración oral de alopurinol, pero disminuyen rápidamente y casi indetectables después de 6 horas. Los niveles plasmáticos máximos de oxipurinol generalmente ocurren después de 3 a 5 horas posteriormente a la administración oral de alopurinol y son mucho más sostenidas. Distribución: El alopurinol se enlaza de manera insignificante a las proteínas plasmáticas por lo que no se considera que las variaciones en el enlace proteico alteren significativamente el aclaramiento. El volumen aparente de distribución del alopurinol es aproximadamente 1,6 litro/kg, lo que sugiere una captación relativamente extensa en los tejidos. No se ha informado de concentraciones tisulares de alopurinol en los humanos, pero es posible que el alopurinol y oxipurinol estén presentes en las mayores concentraciones en el hígado y la mucosa intestinal donde la actividad de la xantina oxidasa es alta. Metabolismo: El principal metabolito del alopurinol es el oxipurinol. Otros metabolitos del alopurinol incluyen el alopurinol-ribosida y oxipurinol-7-ribosida. Eliminación: Aproximadamente 20% del alopurinol ingerido se excreta en las heces. La eliminación del alopurinol ocurre principalmente por conversión metabólica a oxipurinol por la xantina oxidasa y aldehído oxidasa, con excreción de menos de un 10% del fármaco inalterado en la orina. Alopurinol tiene una semivida plasmática de cerca de 0,5 a 1,5 horas. El oxipurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa menos potente que el alopurinol, pero la semivida plasmática del oxipurinol es mucho más prolongada. En los humanos, las estimaciones están en el rango de 13 a 30 horas. Por tanto, la inhibición efectiva de la xantina oxidasa se mantiene por un periodo superior a 24 horas con una sola dosis diaria de alopurinol. Los pacientes con función renal normal gradualmente acumularán oxipurinol hasta alcanzar una concentración plasmática de oxipurinol en estado estable. Tales pacientes, al tomar 300 mg de alopurinol por día generalmente tendrán concentraciones plasmáticas de oxipurinol de 5 a 10 mg/litro. El oxipurinol se elimina inalterado en la orina pero tiene una semivida de eliminación prolongada porque sufre reabsorción tubular. Los valores notificados para la semivida de eliminación están en el rango de 13,6 horas a 29 horas. Las grandes discrepancias en estos valores pueden ser atribuidas a variaciones en el diseño del estudio y/o aclaramiento de creatinina en los pacientes. Poblaciones de pacientes especiales: Insuficiencia renal: El aclaramiento del alopurinol y oxipurinol se reduce grandemente en pacientes con función renal deficiente produciendo niveles plasmáticos más elevados con la terapia crónica. Pacientes con insuficiencia renal, en que los valores de aclaramiento de creatinina estuvieron entre 10 y 20 mL/minuto, mostraron concentraciones plasmáticas de oxipurinol de aproximadamente 30 mg/litro después del tratamiento prolongado con 300 mg de alopurinol por día. Esta es aproximadamente, la concentración que se lograría con dosis de 600 mg/día en aquellos con una función renal normal. Por tanto se requiere una reducción de la dosis de alopurinol en pacientes con insuficiencia renal. Ancianos: La cinética del fármaco no es propensa a ser alterada a no ser por el deterioro en la función renal (Vea Farmacocinética - Insuficiencia renal).
Indicaciones
Zyloric está indicado para reducir la formación de urato/ácido úrico en condiciones en las que ha ocurrido el depósito de urato/ácido úrico (p. ej. artritis gotosa, tofos cutáneos, nefrolitiasis) o en las que es un riesgo clínico predecible (p. ej. tratamiento de malignidades que potencialmente podrían conducir a nefropatía aguda por ácido úrico). Las principales condiciones clínicas en que puede ocurrir el depósito de urato/ácido úrico son: Gota idiopática, Litiasis por ácido úrico, Nefropatía aguda por ácido úrico, Enfermedad neoplásica y enfermedad mieloproliferativa con alta tasa de recambio celular, en las que ocurren altos niveles de urato espontáneamente, o después de la terapia citotóxica. Ciertos trastornos enzimáticos que conducen a una excesiva producción de urato, por ejemplo; hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, incluyendo síndrome Lesch-Nyhan. glucosa-6-fosfatasa incluyendo enfermedades del almacenamiento de glucógeno. Fosforribosilpirofosfato sintetasa. Fosforribosilpirofosfato amidotransferasa. Adenina fosforribosiltransferasa. Zyloric está indicado para el manejo de los cálculos renales de 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA) relacionados con una actividad deficiente de la adenina fosforribosiltransferasa. El alopurinol está indicado en el manejo de cálculos renales de oxalato de calcio mixtos recurrentes en presencia de hiperuricosuria, cuando las medidas dietéticas y de hidratación han fracasado.
Dosificación
Se debe ajustar la dosis vigilando las concentraciones séricas de urato y niveles urinarios de urato/ácido úrico a intervalos apropiados. Se puede tomar alopurinol una vez al día, por vía oral, después de una comida. Es bien tolerado, especialmente después de las comidas. Un régimen de dosis dividida puede ser apropiado en caso que la dosis diaria exceda 300 mg y se manifieste intolerancia gastrointestinal. Adultos: Zyloric debería iniciarse a bajas dosis, por ejemplo: 100 mg/día para reducir el riesgo de efectos adversos e incrementarse sólo si el control del urato sérico no es satisfactorio. Se aconseja precaución en caso de insuficiencia renal (Vea Insuficiencia renal y Advertencias). Se sugiere el siguiente esquema de dosificación: 100 a 200 mg diarios en condiciones leves. 300 a 600 mg diarios en condiciones moderadamente severas. 700 a 900 mg diarios en condiciones severas. Si se requiere una dosis en base al peso corporal, debe usarse 2 a 10 mg/kg de peso corporal/día. Niños (menores de 15 años): 10 a 20 mg/kg de peso corporal/día hasta un máximo de 400 mg diarios. El uso en niños está raramente indicado, excepto en condiciones malignas (especialmente leucemia) y ciertos trastornos enzimáticos como el síndrome Lesch-Nyhan. Ancianos: En ausencia de datos específicos, se debe usar la dosis más baja que produzca una reducción satisfactoria de uratos. Se debe prestar particular atención a las recomendaciones en Insuficiencia renal y Advertencias. Insuficiencia renal: Como el alopurinol y sus metabolitos se excretan por los riñones, la alteración de la función renal puede conducir a la retención del fármaco y/o sus metabolitos con la consecuente prolongación de las semividas plasmáticas. En casos de insuficiencia renal severa, puede ser aconsejable usar menos de 100 mg por día o usar dosis simples de 100 mg a intervalos mayores a un día. De existir las facilidades para vigilar las concentraciones plasmáticas de oxipurinol, se debe ajustar la dosis para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100 micromoles/litro (15,2 mg/litro). La diálisis renal remueve el alopurinol y sus metabolitos. De ser necesaria la diálisis de dos a tres veces por semana, se debe tomar en consideración un esquema de dosificación alternativo de 300 a 400 mg de alopurinol inmediatamente después de cada diálisis, sin dosis intermedias. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática deben usarse dosis reducidas. Se recomiendan pruebas periódicas de la funcionalidad hepática durante las etapas tempranas de la terapia. Tratamiento de Condiciones con Alto Recambio de Uratos p. ej. Neoplasia, Síndrome Lesch-Nyhan. Es aconsejable corregir la hiperuricemia y/o hiperuricosuria con Zyloric antes de iniciar la terapia citotóxica. Es importante una hidratación adecuada para mantener óptima la diuresis y es aconsejable la alcalinización de la orina a fin de aumentar la solubilidad de uratos/ácido úrico urinarios. La dosis de Zyloric debe estar en el extremo inferior del esquema posológico recomendado. Si la nefropatía por uratos u otras patologías han comprometido la función renal, debe seguirse las recomendaciones dadas en Insuficiencia renal. Estos pasos pueden reducir el riesgo de depósito de xantina y/o oxipurinol que complicaría la situación clínica (ver Interacciones y Reacciones adversas).
Contraindicaciones
No se debe administrar alopurinol en comprimidos a individuos con hipersensibilidad conocida al alopurinol o a cualquiera de los componentes de la formulación.
Reacciones adversas
No existe documentación clínica moderna para este producto que pueda emplearse como soporte para determinar la frecuencia de incidencia de los efectos adversos. Es posible que los efectos adversos varíen en cuanto a incidencia, dependiendo de la dosis recibida y si se administran en combinación con otros agentes terapéuticos. Para la mayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Los efectos adversos medicamentosos identificados a través de la vigilancia posterior a la comercialización, fueron considerados como raros o muy raros. En raras ocasiones se producen reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones cutáneas asociadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatía, artralgia y/o eosinofilia, incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica. Se podrían manifestar casos de vasculitis asociada y respuesta tisular de diversas maneras, incluyendo hepatitis, insuficiencia renal y, en muy raras ocasiones, convulsiones. En muy raras ocasiones se han producido comunicaciones de shock anafiláctico agudo. Si ocurren dichas reacciones, es posible que se produzcan en cualquier momento durante el tratamiento. El tratamiento con Zyloric deberá suspenderse de manera inmediata y permanente. Los corticoesteroides podrían ser beneficiosos para mitigar las reacciones cutáneas de hipersensibilidad. Cuando se han producido reacciones generalizadas de hipersensibilidad, de ordinario han habido trastornos renales y/o hepáticos presentes, en particular cuando el desenlace ha sido fatal. En muy raras ocasiones, se han descrito casos de linfadenopatía angioinmunoblástica después de una biopsia de linfadenopatía generalizada. Parece ser reversible al suspender el tratamiento con Zyloric. Se ha comunicado disfunción hepática sin otra evidencia manifiesta de una hipersensibilidad más generalizada. Las reacciones cutáneas son los efectos más comunes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. Es posible que sean pruríticas, maculopapulosas, en ocasiones descamativas, en ocasiones purpúricas, y rara vez exfoliativas. La terapia con ZYLORIC deberá suspenderse inmediatamente si se producen dichas reacciones. Después de recuperarse de reacciones leves, es posible reiniciar la terapia con ZYLORIC, si así se desea, a una dosis reducida (p. ej., 50 mg/día) aumentándola de manera gradual. Si se produce una recurrencia de exantemas, se deberá suspender la terapia con ZYLORIC de manera permanente, ya que existe la posibilidad de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad más severas.
Advertencias
Se debe interrumpir inmediatamente la terapia con Zyloric si aparece un exantema cutáneo u otra evidencia de sensibilidad, ya que podría resultar en reacciones de hipersensibilidad más graves (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) (ver Reacciones Adversas - Trastornos del sistema inmunitario y Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo). Se deben usar dosis reducidas en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Los pacientes tratados por hipertensión o insuficiencia cardiaca, por ejemplo con diuréticos o inhibidores de la ECA, pueden tener algún grado de daño concomitante de la función renal, por lo que se debe usar el alopurinol con cuidado en este grupo. La hiperuricemia asintomática per se generalmente no se considera una indicación para el uso de Zyloric. Esta condición se puede corregir con hidratación y modificaciones en la dieta junto al manejo de la causa subyacente. Ataques agudos de gota No se debe iniciar el tratamiento con Zyloric hasta que un ataque agudo de gota haya sido completamente superado, ya que se pueden precipitar ataques posteriores. En las etapas iniciales del tratamiento con alopurinol, al igual que con los agentes uricosúricos, se puede precipitar un ataque agudo de artritis gotosa. Por lo tanto, es aconsejable administrar profilaxis con un agente antiinflamatorio adecuado o colchicina durante algunos meses. Se debe consultar la literatura para detalles de la dosis apropiada, y las precauciones y advertencias. Si se desarrollan ataques agudos en pacientes tratados con alopurinol, se debe continuar el tratamiento a la misma dosis mientras se trata el ataque agudo con un agente antiinflamatorio adecuado. Depósito de xantina: En condiciones en que la velocidad de formación de uratos aumenta mucho (p. ej., enfermedades malignas y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan) la concentración absoluta de xantina en la orina puede, en raros casos, aumentar lo suficiente como para permitir su depósito en las vías urinarias. Este riesgo se puede minimizar con una hidratación adecuada para lograr una dilución óptima de la orina. Impactación de los cálculos renales de ácido úrico: La terapia adecuada con alopurinol producirá la disolución de los cálculos renales pélvicos de ácido úrico grandes, con la remota posibilidad de impactación en el uréter.
Interacciones
Mercaptopurina y azatioprina: La azatioprina es metabolizada a 6-mercaptopurina que se ve inactivada por la acción de la xantina oxidasa. Cuando se administra 6-mercaptopurina o azatioprina concurrentemente con alopurinol, sólo se debe administrar un cuarto de la dosis usual de 6-mercaptopurina o azatioprina debido a que la inhibición de la xantina oxidasa prolongará su actividad. Vidarabina (Arabinosida de adenina): La evidencia sugiere que la semivida plasmática de la vidarabina aumenta en presencia del alopurinol. Es necesaria vigilancia adicional cuando los dos productos se usan concomitantemente, a fin de reconocer los efectos tóxicos aumentados. Salicilatos y agentes uricosúricos de efecto inconsistente: El oxipurinol, el principal metabolito del alopurinol y que en sí es activo terapéuticamente, se excreta por el riñón de manera similar a los uratos. Por tanto, los fármacos con actividad uricosúrica, como el probenecid o grandes dosis de salicilato pueden acelerar la excreción del oxipurinol. Esto puede disminuir la actividad del alopurinol, pero se debe evaluar el significado en cada caso. Clorpropamida: Si se administra alopurinol concomitantemente con clorpropamida con una función renal deficiente, puede haber un riesgo mayor de actividad hipoglucémica prolongada porque el alopurinol y la clorpropamida pueden competir por la excreción en los túbulos renales. Anticoagulantes cumarínicos: Raras veces se ha notificado de un aumento en el efecto de la warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos cuando se coadministran con alopurinol, por lo tanto, se debe vigilar cuidadosamente a todos los pacientes que reciban anticoagulantes. Fenitoína: El alopurinol puede inhibir la oxidación hepática de la fenitoína pero el significado clínico no se ha demostrado. Teofilina: Se ha informado de inhibición del metabolismo de la teofilina. El mecanismo de interacción se puede explicar con la participación de la xantina oxidasa en la biotransformación de la teofilina en los humanos. Deben vigilarse los niveles de teofilina en los pacientes que inician o incrementan la terapia con alopurinol. Ampicilina/Amoxicilina: Se ha informado de un aumento en la frecuencia de exantema cutáneo entre pacientes tratados con ampicilina o amoxicilina concurrentemente con alopurinol comparados con pacientes que no están tratados con ambos fármacos. La causa de la asociación notificada aún no se ha establecido. Sin embargo, se recomienda que en pacientes tratados con alopurinol se use una alternativa de la ampicilina o amoxicilina cuando esté disponible. Ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbacina, mecloretamina: Se ha informado un aumento en la supresión de la médula ósea de la ciclofosfamida y otros agentes citotóxicos entre pacientes con enfermedad neoplásica (aparte de la leucemia) en presencia de alopurinol. Sin embargo, en un estudio bien controlado de pacientes tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbacina y/o mecloretamina (clorhidrato de mustina) el alopurinol no pareció aumentar la reacción tóxica de estos agentes citotóxicos. Ciclosporina: Los reportes sugieren que la concentración plasmática de ciclosporina puede aumentar durante el tratamiento concomitante con alopurinol. Se debe tomar en consideración la posibilidad de un aumento de la toxicidad de la ciclosporina de coadministrarse los fármacos. Didanosina: En voluntarios sanos y en pacientes con VIH que recibieron tratamiento con didanosina, los valores plasmáticos de Cmáx y ABC de la didadosina fueron de aproximadamente el doble cuando se administró concomitantemente un tratamiento con Zyloric (300 mg diarios), sin afectar la vida media terminal. Por tanto, es posible que se requiera reducir la dosis de didanosina cuando se administre concomitantemente con Zyloric. Embarazo y Lactancia: La evidencia de la seguridad de alopurinol en el embarazo humano es inadecuada, aunque ha sido ampliamente usado por muchos años sin consecuencias dañinas aparentes. Solo se debe usar durante el embarazo cuando no haya una alternativa segura, y cuando la enfermedad misma represente un riesgo para la madre o el feto. Los reportes indican que el alopurinol y el oxipurinol se excretan en la leche materna humana. Se han demostrado concentraciones de 1,4 mg/litro de alopurinol y 53,7 mg/litro de oxipurinol en la leche materna de mujeres tratadas con 300 mg/día de alopurinol. Sin embargo, no hay datos referentes a los efectos del alopurinol o sus metabolitos en los niños lactantes. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias: Dado que se ha informado de reacciones adversas como somnolencia, vértigo y ataxia en pacientes tratados con alopurinol, los pacientes deben tener precaución antes de conducir, usar maquinarias o participar en actividades peligrosas hasta que estén razonablemente seguros de que el alopurinol no afecta adversamente su desempeño.
Conservación
Almacenar a menos de 30°C. En ambiente seco.
Sobredosificación
Síntomas y signos: Se ha informado de la ingestión de hasta 22,5 g de alopurinol sin efectos adversos. Se informó de síntomas y signos que incluyen náuseas, vómito, diarrea y mareo en un paciente que ingirió 20 g de alopurinol. La recuperación ocurrió con medidas de apoyo generales. Tratamiento: La absorción masiva de Zyloric puede conducir a una considerable inhibición de la actividad de la xantina oxidasa, que no tendría efectos indeseables a menos que afecte los medicamentos concomitantes, especialmente con 6-mercaptopurina y/o azatioprina. Una hidratación adecuada para mantener una diuresis óptima facilita la excreción de alopurinol y sus metabolitos. Puede usarse la hemodiálisis de considerarse necesaria.
Presentación
Envase con 50 comprimidos de 100 mg. Envase con 20 comprimidos de 300 mg.

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